《应用纳米材料的医疗器械安全性和有效性评价指导原则第一部分：体系框架》解读

　　近日，国家药监局发布《应用纳米材料的医疗器械安全性和有效性评价指导原则第一部分：体系框架》（通告2021年第65号）（以下简称《指导原则》）。现将《指导原则》制定的背景、主要内容和重点问题说明如下：

　　一、制定背景

　　纳米技术是当今世界科技前沿领域最为活跃的研究方向。纳米技术在疾病的诊断、治疗、检测等方面应用日益增加。与传统材料相比，纳米材料由于其优越的纳米效应，在医疗器械领域具有广泛的应用前景。随着纳米技术在医学领域应用的快速发展，大量的纳米生物材料类医疗器械产品纷纷问世。

　　当前，国际学术界关于纳米材料的安全性尚未达成共识，但均认为在含有纳米材料的医疗器械进入市场前，对其中所含纳米材料的安全性进行评估研究是必要的。纳米材料的特殊结构可突破传统的吸收途径和吸收方式，因此其在理化性质、药理学、毒理学、代谢动力学等方面可能表现出新的特性。同时，在纳米医疗器械发展过程中，会涉及到具有功能各异、性状多样且种类繁多的不同种类纳米材料。这些纳米尺度的材料与生命体系相互作用，会产生特有的生物学效应及健康效应。针对这些海量的候选纳米材料，一方面需要对其进行全面的功能有效性评价，另一方面对其系统性安全性有效性的评价也是必不可少。系统理解纳米生物材料的生物学效应，建立科学和客观的纳米材料安全性有效性评价方法体系，建立规范化的纳米生物材料评价方法，既是保障广大人民群众用械安全的重要举措，也是推动和促进纳米医疗器械产业发展的重要支撑。

　　国家药监局历来高度重视对于应用纳米材料的医疗器械安全性有效性评价研究工作。2020年，由国家纳米科学中心牵头，国家药监局器审中心和中检院联合组建的国家药监局纳米技术产品研究与评价重点实验室组建。2021年，国家药监局在第二批监管科学行动计划研究项目中，也专门设立了纳米医疗器械监管科学研究项目。《应用纳米材料的医疗器械安全性和有效性评价》系列指导原则正是重点实验室和国家局监管科学研究项目研究的重点任务。

　　在前期充分准备基础上，国家药监局器审中心于2020年启动编写《应用纳米材料的医疗器械安全性和有效性评价第一部分：总体框架》的工作。经过前期广泛调研、初稿编写、专家函审、网上征求意见、修改完善，以及定稿会等流程，最终完成定稿，并由国家药监局于2021年8月23日对外发布。

　　二、主要内容

　　在“适用范围”部分明确了本系列指导原则的适用范围，以及不适用情形。

　　在“一般原则”部分提出了应用纳米材料的医疗器械的分类原则，该类医疗器械的风险—受益评估原则，以及产品安全性评价的流程和路径。同时，《指导原则》建议应用纳米材料的医疗器械有效性评价方法可包括台架试验、体外测试、计算机模拟、动物实验和临床试验。在本部分，概括了对应用纳米材料的医疗器械的评价体系框架，包括理化表征、生物学评价、动物实验评价、体外替代测试/计算机模拟研究及临床评价。

　　在“理化表征”部分，论述了应用纳米材料的医疗器械理化表征的一般原则，并对表征参数和方法的选取提供了建议。

　　在“生物学评价”部分，分别对于应用纳米材料的医疗器械生物学评价的样品制备、医疗器械中纳米材料的释放场景、毒代动力学、以及生物学评价项目中细胞毒性、刺激性和致敏性、全身毒性、热原、植入、血液相容性、遗传毒性、致癌性和生殖毒性等方面内容进行了论述。在此基础上，提供了应用纳米材料的医疗器械风险评估的阶段方法。

　　在“动物实验”部分，从可行性、安全性和有效性三方面进行考虑，给出了应用纳米材料的医疗器械开展动物实验的原则。

　　在“体外替代测试/计算机模拟研究”部分，基于实验动物代替、减少和优化（3R）原则，以及国内外对于体外替代测试和计算机模拟研究的最新研究进展，论述了用体外替代测试和计算机模拟方法对于纳米医疗器械开展安全性和有效性研究的原则和考虑因素。

　　在“临床评价”部分，除应用纳米材料的医疗器械临床评价的一般考虑之外，还论述了临床评价中对于纳米材料特殊因素和风险的应对策略。

　　在“术语定义”部分，提供了应用纳米材料的医疗器械所涉及术语的科学定义。

　　三、重点问题

　　由于纳米技术是一个新兴的前沿技术领域，对于应用纳米材料的医疗器械安全性和有效性评价，目前仍有许多问题尚未解决，但国内外已有一些可用的工具、手段和标准，特别是与纳米材料安全性测试相关的工具，本《指导原则》尽可能识别并包含这些工具。建议申请人在对应用纳米材料的医疗器械安全性和有效性进行评价时，应尽可能采用已开发的新工具、手段和标准，并需要注意对应用纳米材料的医疗器械进行安全性和有效性评价时考虑一些特殊因素。

　　（一）关于纳米材料的定义问题

　　本指导原则对于纳米材料的定义依据是国家标准（GB/T 30544.1），纳米材料是指任一外部维度、内部或表面结构处于纳米尺度的材料，而纳米尺度是指1nm—100 nm之间的尺寸范围。然而，纳米材料的科学定义，国际科学界仍在讨论，随着对于纳米技术的发展，科学界对于何为纳米尺度，纳米尺度的外延等问题不断有新的认识。因此，对于一种材料是否为纳米材料，应主要考察其是否具有宏观尺度所不具备，且无法由其他尺度外推得出的独特性质。

　　（二）关于本指导原则的适用范围问题

　　本指导原则不适用于：

　　1.应用纳米材料的体外诊断（In Vitro Diagnosis，IVD）产品，但在考虑IVD产品有效性时，可参考相关内容；

　　2.应用纳米材料的赋能技术；

　　3.应用纳米材料的药品；

　　4.应用纳米材料的医疗器械在制造和废弃过程中造成的职业和环境风险。

　　因IVD产品不与人体接触，所以对于纳米材料的安全性，仅考虑制造和废弃过程中的职业和环境风险，而不是对于医疗器械进行评价。作为一类应用广泛的平台性技术，纳米技术的应用不限于医疗器械，在微电子等领域应用更为普遍，如目前的芯片，多数都需要采用纳米加工技术。而采用纳米技术赋能制造的产品，本身不被视为纳米产品。纳米技术在医药领域的应用，可能产生一系列新的医疗产品，其中可能包括药品或药械组合产品，本指导原则仅适用于由国家药监局标准管理部门明确界定为医疗器械的产品。

　　（三）关于应用纳米材料的医疗器械风险评估问题

　　应用纳米材料的医疗器械需符合GB/T 16886.1、YY/T 0316和《医疗器械产品受益-风险评估注册技术审查指导原则》等文件中规定的风险因素，主要包括纳米材料从器械释放的可能性、暴露剂量、暴露途径、接触部位和暴露时间。风险评估最重要的因素是纳米材料从医疗器械中释放的可能性。风险评估应分阶段、有步骤进行，考虑暴露评估（纳米材料释放）、纳米材料分布及持续存留和环境转化、危害识别，并最终根据产品的适用范围是否给患者带来足够的受益来综合考虑产品风险。

　　（四）关于应用纳米材料的医疗器械安全性评价问题

　　由于纳米材料的比表面积等因素不同，纳米材料表现出不同的理化性质，因此，生物体暴露于纳米材料之后，可能表现出与常规材料不同的生物学反应。申请人应针对医疗器械的结构特征、预期用途、与人体的接触途径、所含纳米材料的种类和形态等因素，通过设计一系列试验来确认测试系统的适用性，从而建立起适合所申报产品特点的生物学评价试验方案。当前，GB/T 16886（ISO 10993）的生物学评价体系总体适用于纳米材料，但具体到某一应用纳米材料的医疗器械，其试验方法、样品制备、细胞系/动物品系选择、观察终点、结果分析等均可能与常规材料不同。因此，需要各学科领域专家共同完成。

　　（五）关于应用纳米材料的医疗器械理化表征问题

　　ISO/TR 13014提供了与纳米材料相关的生物学评价参数的详细信息和每个参数进行定量和/或定性分析的方法。但需要注意，如果对于某个纳米材料，对某个特定属性使用不同方法所获得的结果不能直接比较，并且目前几乎没有统一方法对纳米材料进行理化评价以辅助形成可靠的试验方案。申请人宜在医疗器械中纳米材料的类型、形式以及医疗器械预期用途的基础上选择表征的方法。纳米材料的理化表征，对于医疗器械申请人的研发能力、实验室质量保证体系等要求很高。

　　（六）关于应用纳米材料的医疗器械生物学评价问题

　　相比于常规材料，纳米材料在样品制备时会有溶解性和分散性的区别，因此可能需要考虑纳米材料在样品制备时的特殊性。由于纳米材料被认为可能穿越所有的保护屏障，包括血脑屏障和胎盘屏障等，因此可能需要考虑纳米材料的全身毒性，特别是中枢神经毒性和生殖毒性。“生物分子冠”的形成，可能会影响其生物响应、动力学、蓄积和毒性等生理效应。有些纳米材料具有类佐剂特性，可能会对免疫系统产生影响，需要关注免疫毒性。血液中纳米材料暴露的时间间隔不同可能改变其毒代动力学特征。综上所述，应用纳米材料的医疗器械生物学评价内容，在兼顾常规器械评价内容的基础上，建议重点考虑与纳米材料有关的其他问题，如样品制备，吸收、分布、代谢和排泄/清除（ADME）、全身毒性、中枢神经毒性和免疫毒性等。

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